分子診斷技術(shù)能夠通過(guò)一系列分子生物學(xué)方法，對(duì)機(jī)體及外來(lái)病原體的核酸物質(zhì)或其表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，可應(yīng)用于傳染病、遺傳病、腫瘤等疾病的診斷或輔助治療，彌補(bǔ)傳統(tǒng)診斷方法的不足，為疾病預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)。近年來(lái)，我國(guó)分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，應(yīng)用場(chǎng)景不斷拓展，未來(lái)大有可為。
技術(shù)升級(jí)推動(dòng)迭代發(fā)展
分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程可以劃分為四個(gè)階段。
第一階段：DNA分子雜交技術(shù)在遺傳病基因診斷上的應(yīng)用
20世紀(jì)50年代，脫氧核糖核酸（DNA）雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了分子生物學(xué)的發(fā)展篇章。此后，分子生物學(xué)研究不斷取得進(jìn)展。20世紀(jì)70年代，隨著液相DNA分子雜交技術(shù)在鐮刀型細(xì)胞貧血病診斷上的成功應(yīng)用，基因診斷逐步被用于遺傳病的診斷，即通過(guò)對(duì)胚胎期嬰兒的產(chǎn)前診斷，更早期地預(yù)知一些遺傳病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。
第二階段：PCR技術(shù)在疾病診斷領(lǐng)域的應(yīng)用
20世紀(jì)80年代，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)的出現(xiàn)給分子診斷領(lǐng)域帶來(lái)了新概念，同時(shí)也標(biāo)志著分子診斷進(jìn)入新的發(fā)展階段。隨后，越來(lái)越多的PCR應(yīng)用技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如巢式PCR、反轉(zhuǎn)錄PCR、實(shí)時(shí)熒光定量PCR與數(shù)字PCR等。其中，實(shí)時(shí)熒光定量PCR是目前應(yīng)用最為廣泛的PCR技術(shù)，在疾病檢測(cè)與診斷、新藥開(kāi)發(fā)和法醫(yī)鑒定等方面應(yīng)用廣泛。
第三階段：生物芯片技術(shù)引領(lǐng)密集型高通量檢測(cè)技術(shù)發(fā)展
從20世紀(jì)90年代世界上第一張生物芯片問(wèn)世至今，生物芯片技術(shù)已經(jīng)得到長(zhǎng)足發(fā)展。傳統(tǒng)核酸印跡雜交技術(shù)在自動(dòng)化程度和檢測(cè)通量上具有一定局限性，同時(shí)操作上更為復(fù)雜，能檢測(cè)的目標(biāo)分子數(shù)量也相對(duì)較少。而生物芯片技術(shù)則很好地解決了這些問(wèn)題，在基因診斷、藥物篩選、個(gè)性化給藥等方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。
第四階段：高通量測(cè)序技術(shù)成為臨床分子診斷的重要工具
20世紀(jì)70年代，第一代DNA測(cè)序技術(shù)問(wèn)世，并在之后的20余年里助力科學(xué)家完成了大量的測(cè)序工作。但該技術(shù)在成本、速度及實(shí)驗(yàn)復(fù)雜程度等方面都存在著很多不足，應(yīng)用范圍受到限制。21世紀(jì)初，第二代DNA測(cè)序技術(shù)出現(xiàn)，推動(dòng)了測(cè)序行業(yè)的快速發(fā)展。第二代測(cè)序技術(shù)又稱高通量測(cè)序（NGS）技術(shù)，相比第一代測(cè)序技術(shù)，具有所需樣本量小、總體成本低等特點(diǎn)，僅通過(guò)一次實(shí)驗(yàn)就能完成對(duì)多個(gè)基因的檢測(cè)，可應(yīng)用于病原微生物的快速鑒定、藥物的靶向治療及產(chǎn)前篩查等領(lǐng)域。
我國(guó)分子診斷產(chǎn)業(yè)起步于20世紀(jì)六七十年代，目前的代表技術(shù)為生物芯片技術(shù)與PCR技術(shù)。其中，PCR技術(shù)是國(guó)內(nèi)主流分子檢測(cè)平臺(tái)。
感染性疾病檢測(cè)是重點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域
感染性疾病檢測(cè)是國(guó)內(nèi)分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展最早、市場(chǎng)占比最大的細(xì)分領(lǐng)域。近5年發(fā)展最快的是血源病原體核酸篩查和新冠病毒核酸檢測(cè)兩大領(lǐng)域。
在乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病病毒等血源病原體核酸篩查方面，相比于酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），血源病原體核酸篩查可以進(jìn)一步縮短病原體感染機(jī)體后的檢測(cè)“窗口期”，規(guī)避病原體突變等因素造成的ELISA漏檢，并能覆蓋對(duì)隱匿性感染者的篩查。血源病原體核酸篩查極大地提高了臨床用血及血液制品的安全性。
我國(guó)自2010年開(kāi)始在15家血液中心進(jìn)行臨床用血的病原體核酸篩查試點(diǎn)工作。2013年，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委印發(fā)《關(guān)于印發(fā)全面推進(jìn)血站核酸檢測(cè)工作實(shí)施方案（2013—2015年）的通知》，明確血站核酸檢測(cè)工作開(kāi)始在全國(guó)范圍內(nèi)推廣實(shí)施，并計(jì)劃到2015年血液篩查核酸檢測(cè)基本覆蓋全國(guó)。臨床用血的病原體核酸篩查市場(chǎng)規(guī)模隨之得到快速增長(zhǎng)。此外，2016年原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委、原國(guó)家食藥監(jiān)總局聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)單采血漿站健康發(fā)展的意見(jiàn)》進(jìn)一步要求至2019年底實(shí)現(xiàn)單采血漿站核酸檢測(cè)全覆蓋，推動(dòng)了血源病原體核酸篩查市場(chǎng)的進(jìn)一步發(fā)展。
目前，我國(guó)血源核酸篩查市場(chǎng)上有華益美生物等國(guó)內(nèi)品牌及羅氏、蓋立復(fù)等國(guó)外品牌。總體來(lái)看，臨床用血病原體核酸篩查市場(chǎng)整體相對(duì)穩(wěn)定，2017年國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的檢測(cè)量占比約45%，2019年國(guó)產(chǎn)檢測(cè)系統(tǒng)裝機(jī)量占比約59%；單采血漿病原體核酸篩查市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)檢測(cè)系統(tǒng)的裝機(jī)量及檢測(cè)量市場(chǎng)占比較臨床用血病原體核酸篩查更大。可以預(yù)見(jiàn)，隨著無(wú)償獻(xiàn)血人次的逐年增長(zhǎng)和單采血漿站采漿規(guī)模的逐年擴(kuò)大，血源病原體核酸篩查市場(chǎng)規(guī)模將呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。
除了乙肝、丙肝病毒和艾滋病病毒外，戊型肝炎病毒、微小病毒B19、登革熱病毒等病原體也可經(jīng)血液傳播。未來(lái)，隨著技術(shù)的發(fā)展、檢測(cè)需求的提升以及相關(guān)政策的落地實(shí)施，血源病原體核酸篩查市場(chǎng)將迎來(lái)更大的發(fā)展空間。
突如其來(lái)的新冠肺炎疫情給全世界帶來(lái)了廣泛影響。我國(guó)相關(guān)部門(mén)及分子診斷企業(yè)快速響應(yīng)，使新冠病毒檢測(cè)試劑的研發(fā)、應(yīng)用及生產(chǎn)規(guī)模均領(lǐng)先于全球。總體來(lái)看，新冠病毒核酸檢測(cè)推動(dòng)了我國(guó)分子診斷行業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展和疫情防控經(jīng)驗(yàn)的積累，公眾對(duì)分子診斷的認(rèn)識(shí)和資本市場(chǎng)對(duì)分子診斷行業(yè)的關(guān)注度也有所提高。與此同時(shí)，隨著新冠病毒核酸檢測(cè)試劑生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量及產(chǎn)能的不斷擴(kuò)大，企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)壓力逐漸加大。疫情防控常態(tài)化背景下，如何推動(dòng)核酸檢測(cè)類別的多樣化，提升技術(shù)、試劑和設(shè)備水平，促進(jìn)行業(yè)良性發(fā)展，值得企業(yè)思考。
此外，生育健康檢測(cè)、腫瘤全周期檢測(cè)、婦幼健康檢測(cè)也是分子診斷技術(shù)的重要應(yīng)用領(lǐng)域。其中，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷是NGS技術(shù)發(fā)展應(yīng)用的典范。依托PCR和NGS技術(shù)的伴隨診斷，在新靶點(diǎn)和新靶向藥物發(fā)現(xiàn)等因素的驅(qū)動(dòng)下，也有很大的市場(chǎng)提升空間。腫瘤早篩市場(chǎng)空間大，國(guó)內(nèi)企業(yè)目前處于起步階段。在婦幼健康分子檢測(cè)領(lǐng)域，人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測(cè)占一半以上的市場(chǎng)份額，并且市場(chǎng)需求仍呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。
高通量測(cè)序引領(lǐng)分子診斷走向高端
近年來(lái)，基因組學(xué)研究成果不斷涌現(xiàn)。隨著NGS技術(shù)的出現(xiàn)，DNA測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用變得更加快捷，成本也大幅降低，這使得高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)在醫(yī)療實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，加上醫(yī)療信息化的高速發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)運(yùn)而生。在腫瘤治療領(lǐng)域，基于NGS技術(shù)的精準(zhǔn)醫(yī)療已展現(xiàn)出較大優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)腫瘤篩查診斷技術(shù)存在難以把握癌癥診治黃金階段（早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療）等問(wèn)題，一般在癌癥Ⅲ期甚至更晚階段才能輔助診斷和治療，且難以完成原位癌位置的追溯。此外，傳統(tǒng)腫瘤篩查診斷技術(shù)還無(wú)法通過(guò)運(yùn)用靶向藥物實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥，也無(wú)法在藥物治療產(chǎn)生耐藥性以后指導(dǎo)藥物的及時(shí)更換。而通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療，醫(yī)生則可以針對(duì)患者腫瘤在分子水平上的特征，制定特定的靶向治療方案，以提升患者生存率并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
此外，NGS在無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)領(lǐng)域也有較好的應(yīng)用前景。無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)和有創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)是診斷胎兒染色體疾病的兩大方法。其中，有創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)是目前該診斷領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)，但伴有流產(chǎn)、羊水滲漏、宮內(nèi)感染等風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（包括對(duì)孕婦進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)和超聲檢測(cè)等檢測(cè)方法）雖然可以規(guī)避對(duì)孕婦、胎兒造成危害，但其靈敏度和特異性有限。NGS用于產(chǎn)前篩查與診斷具有無(wú)創(chuàng)傷性、靈敏度和特異性好、操作簡(jiǎn)單易行等優(yōu)點(diǎn)。
隨著納米孔三代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，基于測(cè)序技術(shù)的高通量分子診斷技術(shù)在疾病篩查與診斷領(lǐng)域的應(yīng)用將更加廣泛。
（本文選自王寶亭?耿鴻武主編的《醫(yī)療器械藍(lán)皮書(shū)：中國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展報(bào)告（2021）》）
